在博士期间，以原代培养神经元为模型，研究树突和轴突发育的分子机制。分别以第一作者和共同通讯作者在《Journal of Neuroscience》上发表2篇论文，并获得2009年张香桐神经科学研究生论文优秀奖。在博士后期间，主要以转基因和基因敲除小鼠为模型，研究精神分裂症的病理生理学机制，在《Journal of Neuroscience》及其以上杂志发表论著13篇，其中第一作者4篇，并获得2012年美国脑研究联盟（BBRF）青年学者研究奖。 2010-2014年主要学术成果如下： 1，首次揭示精神分裂症表型的可逆性 精神分裂症是一种常见和致残的精神疾病，发病率占全球人口的1％，其治疗费用占人类疾病总经济负担的3％。精神分裂症具有很强的遗传因素，长期以来被认为是一种不可逆的神经发育性疾病。神经调节素1 (Neuregulin1, NRG1) 是一种营养因子，在世界上众多人群（包括中国人）中是精神分裂症的一种易感基因。申请者在博士后期间制作了一种NRG1转基因小鼠 (ctoNrg1小鼠)，模拟NRG1在精神分裂症患者前脑的高表达。研究结果表明，ctoNrg1小鼠表现出精神分裂症相关的行为学异常及突触功能障碍，说明NRG1过高可能致病。有趣的是，如果在成年后降低NRG1的水平，小鼠的行为及突触功能可以恢复正常。这个结果表明NRG1高表达对大脑发育造成的损害是可逆的。 长期以来,精神分裂症的发生被认为是由于发育过程中不可逆的损伤造成的。我们的工作表明NRG1高表达引起的精神分裂症样表型在成年小鼠上可以被修复, 这提示改变NRG1的水平或活性也许是一种新的治疗精分症的途径。 该研究成果发表在神经科学权威期刊《Neuron》上， 同期《Neuron》杂志专门配发了题为 “A New Beginning for a Broken Mind: Balancing Neuregulin 1 Reverses Synaptic Dysfunction” 的评论文章。 文章发表的当天，美国国立卫生研究院 (NIH) 官方网站也以“Taming Suspect Gene Reverses Schizophrenia-like Abnormalities in Mice” 为标题报道了这一工作。NIH精神卫生研究所所长托马斯·塞尔博士评论到：“虽然小鼠不能完全模拟精神性疾病，但这项研究表明，小鼠模型作为一种研究手段，可以发现精神性疾病的新的治疗靶点，并为神经发育性疾病的可修复性提供理论依据。” 2，发现NRG1剪切和活性调节的新途径 在NRG1领域，尽管对其功能研究取得了一定进展，但对NRG1剪切和活性调节的机制知之甚少。我们的工作阐明了NRG1的剪切和活性受到Calcyon介导的细胞内吞的调节。 Calcyon是一种囊泡转运蛋白，也是精神分裂症的易感基因之一。 和NRG1一样，Calcyon在精神分裂症患者的前脑呈高表达。 我们的工作进一步表明，Calcyon促进NRG1的剪切对于GABA能抑制性突触传递至关重要。 精神分裂症的多基因假说认为，精神分裂症的发生可能起因于多个易感基因的相互作用。 目前，这一假说主要建立在遗传学分析的基础上，尚缺乏动物和细胞水平上的功能性实验证据。 我们的研究结果为精神分裂症的多基因假说提供了功能性的实验证据。本研究论文发表在精神病学领域权威杂志《Molecular Psychiatry》。 3，阐明NRG1-ErbB4调节树突棘发育的细胞机制 树突棘是锥体神经元形成兴奋性突触的主要部位。ErbB4是NRG1在脑内的主要受体，也是精神分裂症的易感基因之一。ErbB4基因敲除的小鼠表现出树突棘密度的减少。 精神分裂症患者的脑内也存在着树突棘密度的减少，而且被认为与精分症患者的认知功能下降有关。 以前的研究认为，NRG1作用于锥体神经元上的ErbB4而调节树突棘的发育。但最近的研究表明，ErbB4在抑制性中间神经元内高表达，这使得人们对NRG1-ErbB4调节树突棘发育的细胞机制充满了争论。我们通过制作条件性ErbB4基因敲除小鼠发现：在锥体神经元特异性ErbB4敲除的小鼠脑内，树突棘密度是正常的。有趣的是，在抑制性中间神经元内敲除ErbB4以后，树突棘密度表现为减少。这个研究结果表明，ErbB4缺失引起的树突棘减少是由于抑制性中间神经元受损而导致的继发性改变，而并非以前认为的兴奋性神经元原发性的损伤。本工作澄清了ErbB4参与树突棘发育的细胞机制，发表在美国神经科学会会刊《Journal of Neuroscience》。 这一结论已得到其它实验室印证(Del Pino et al., Neuron, 2013)，并逐步获得业内人士承认。
Publication 1, Yin DM, Chen YJ, Liu S, Jiao H, Shen C, Sathyamurthy A, Lin TW, Xiong WC, Mei L, Bergson C. Calcyon StimulatesNeuregulin 1 Maturation and Signaling. Mol PsychiatryIn press. 2, Yin DM, Sun XD, Bean JC, Lin TW, Sathyamurthy A, Xiong WC, Gao TM, Mei L. Regulation of spine formation by ErbB4 in PV-positive interneurons. J Neurosci. 33:19295-303, 2013 3, Yin DM, Xiong WC, Mei L. Adolescent dopamine slows spine maturation. Nat Neurosci. 16:1514-16, 2013 4, Yin DM, Chen YJ, Lu YS, Bean JC, Sathyamurthy A, Shen C, Liu X, Lin TW, Smith AC, Xiong WC, Mei L. Reversal of behavioral deficits and synaptic dysfunction in mice overexpressing neuregulin 1. Neuron 78:644-657, 2013 (high-lighted in Preview by O. Marin and B. Rico, Neuron 78:577-579, 2013) 5, Zhu YB, Kang K, Zhang Y, Qi C, Li G, Yin DM*, Wang Y*. PLD1 negatively regulates dendritic branching. J Neurosci. 32:7960-9, 2012 (*, co-corresponding authors). (high-lighted by “F1000”) 6, Yin DM, Huang YH, Zhu YB, Wang Y. Both the establishment and maintenance of neuronal polarity require the activity of protein kinase D in the Golgi apparatus. J Neurosci. 28:8832-8843, 2008 (high-lighted in This Week in The Journal, J. Neurosci. 28:i, 2008) |
