人类海马记忆系统展现 “What” 和 “Where” 双流模型以外的广泛皮层结构连通性
海马体是人类大脑中负责记忆的重要皮质结构，因为外表貌似海马而得名。1957年，在一项由Scoville和Milner撰写的，著名的癫痫病人H.M.病例研究报告中发现，海马切除手术虽然有效地控制了该病人癫痫症状的发生，但却因此导致了病人丧失形成陈述性记忆的能力。从这篇报告开始，许多神经科学家都想进一步了解在人类形成记忆过程中海马所起的关键作用。
以情景记忆（Episodic Memory）的产生为例，通过动物研究，科学家提出了可能负责物体识别（What）和空间位置（Where）的海马体双流模型（Dual-Streams Model，如图1所示）。其中物体识别通路（Ventral Stream）通过腹侧皮层通路，即鼻周皮层外侧内嗅皮层连接海马本体。而空间位置信息则通过背侧通络（Dorsal Stream）传导，即海马旁回和内侧内嗅皮层连接海马本体。最终双流的信号在海马的CA3区中的单一网络神经元汇聚，从而形成对发生在哪里的事件产生情景记忆。
图1、海马双流模型的简化示意图
尽管海马体与记忆功能的关系因为大量的相关研究已广为人知，但迄今大多数的知识和假说仍来自于动物研究实验。对于人类复杂大脑网络中海马所扮演的角色，目前仍然缺乏研究证据。在猕猴大脑中，科学家发现，除了前面提及的双流模型以外，还可能存在海马系统与其他皮层区域间的直接连接，如海马CA1区与颞上沟前部，以及眶额叶和前扣带回均有发现直接的白质通路连接(Zong et al., 2005)。除此之外，CA1神经元也与许多颞叶皮层区域直接相连，包含后海马旁回、鼻周皮层、海马下托以至于颞极皮层的连接(Zong and Rockland 2004; Ichinohe and Rockland 2005)。不仅如此，在啮齿类动物中也能发现CA1到后扣带皮层、下丘脑和丘脑中缝核区的投射连接(Haugland et al., 2019, Cenquizca and Swanson et al., 2006)。这些证据让我们认识到，至少在灵长类动物中，海马区域对大脑皮层的连接，可能比经典双流模型的假设要更加复杂，而获得有关人类海马系统与其他皮质区域的直接连接证据，对于了解人类海马在健康和疾病中的运作方式至关重要。
华东师范大学心理与认知科学学院黄楚中副教授和英国牛津计算神经科学中心、英国华威大学计算机科学系Edmund T. Rolls教授，以“Extensive Cortical Connectivity of the Human Hippocampal Memory System: Beyond the “What” and “Where” Dual Stream Model”为题，在神经科学领域著名国际学术期刊 Cerebral Cortex 发表研究成果。针对人类海马系统进行三个关键问题的讨论和研究：1、如图1所示，海马系统网络是否如双流模型所描述，属于阶层网络连接架构，而内嗅皮层在其中扮演双流信号传递的闸口。2、人类海马系统每个区域间的连接模式为何？3、人类双流系统中高度发展的腹侧和背侧视觉通路加工区与海马系统的解剖学关联为何？
通过分析美国国立卫生研究院赞助的人类连接组计划（Human Connectome Project, HCP）的公开数据，研究团队针对其中178名有进行高场磁共振高分辨率扩散权重影像扫描的被试，重建全脑白质神经纤维连接。方法上不仅采用MRtrix3的多壳层多组织限制球面反卷积技术，以降低大脑交叉纤维追踪不准确问题，更结合解剖约束神经追踪术（anatomically constrained tractography）和二代球面反卷积知悉的滤波方法（spherical deconvolution informed filtering of tractograms, SIFT2），对神经重建常见的伪阳性神经流线进行限制。大脑分区上采用HCP发表的左右半脑各180区的多模态皮层分区（Glasser et al. 2016），整合在高场高分辨率的多模态磁共振图像描绘的CIT168强化学习皮层下图谱（Pauli et al. 2018）和区辨海马子分区的CoBrALab图谱（Winterburn et al. 2013），对全脑重要皮层和深层脑区进行最大程度的完整定义。其中，研究团队针对的海马系统相关区域，分为海马本体（Hippocampus）、下托（Subiculum）、下托前区（PreS）、内嗅皮层（EC）、嗅缘皮层（PeEC）、TF和海马旁回（PHA1-3）等共9区作为本论文的感兴趣区域进行详尽的研究和探讨。
根据178位公开数据进行的全脑神经纤维重建发现， 人类海马体与皮层的连接，可能比双流模型中假设的连接模式更加广泛（图2），至少从结构连结上来说，内嗅皮层可能不如最初的假设所认为的扮演双流网络系统的门户角色。此外，当前研究结果更表明，与动物双流模型的高度阶层化架构相比，人类海马系统的层次结构较为不明显。本研究发现，人类海马可能与包括TF和TH在内的周围神经皮层、下丘脑、丘脑前区嗅缘皮层、海马下托和海马旁回的直接连接，他们可能与腹内侧视觉区域（VMV）共同构成了海马旁回对认知和存储环境场景的重要区域（Sulpizio et al. 2020）。另外，海马与颞叶前端、顶叶、后扣带回也发现显著的直接连接。
图2、单被试海马脑区与皮层结构连接示意图
研究除了发现海马与颞极皮层、顶叶皮层和扣带回后部有连接外，更意外的发现，人类海马可能与早期视觉皮质区域的直接相连，且与体感/运动皮层和梨状嗅觉皮层之间也存在弱连接（图3）。尽管在人类大脑中，这些广泛的海马和皮层间的直接连接发现令人惊讶，但仍有猕猴研究的证据支持此一结果（Yukie 2000; Zhong et al. 2005），并且在小鼠研究中，也有证据表明海马对V1神经元有响应（Fournier et al. 2020）。在此，本研究利用大尺度的人类影像数据为海马与早期视觉皮层、嗅觉和触觉的早期皮层区域的直接连接提供非侵入式的活体大脑上的证据。这些大量的海马与大脑皮层的直接连接，有可能反映来自人类的鼻周皮层和海马旁回的反投射（back-projection），并有助于人类的记忆提取和检索，而与感觉皮层的丰富连接，包括视觉、嗅觉、躯体感觉等，则可能对于存储和调用记忆感觉细节有帮助。
图3、海马系统与全脑皮层的平均神经纤维连接图
通过全脑纤维追踪撷取海马系统内连接的流线数量，此研究间接反应了脑区间连接的倾向性（图4），并且获得了一些关键发现。引人注目的是与经典的双流模型相比，实际结构上海马系统的连接隔离（Segregation）程度较小，其中海马绕过内嗅皮层与嗅缘皮层和海马旁回连接，暗示了内嗅皮层在人类双流模型的可能不再需要扮演双流信息的中转角色，从而比起动物有更多直接执行空间记忆、情景记忆和导航功能的特化特征（Georges-Françoiset al. 1999; Kesner and Rolls 2015; Rolls and Wirth 2018）。或者内嗅和嗅缘皮层在人类大脑具有更多的时间细胞特化（Tsao et al.2018; Rolls and Mills 2019）并和长期记忆的产生相关（Holscher et al. 2003; Rolls et al. 2005a）。
图4、本研究以双流模型为基础建构的海马系统与皮层相对连接强度示意图
本研究结果为人类海马系统的直接连接模式，从活体研究上提供了重要证据，并且大大的扩展了啮齿动物的海马系统的已知范围。研究发现人类在高度发达的皮质区域，包括后扣带回、背侧顶叶和腹侧视觉信息流区域和颞前叶与海马的直接连接，对于人类海马系统功能特别是语义功能特别重要，而海马系统与感觉皮层的直接连接，暗示了人类海马系统的低网络阶级性，可能使得人类海马周边皮层能更有效地加工视觉、嗅觉和听觉信息。这些研究结果为人类海马系统功能的重新概念化打下了基础。研究的另一个亮点则是表明了，HCP大队列数据的价值。此类研究数据的采集对于在大队列人群层级，重新审视人类结构和功能连接，有至关重要的作用。
这篇论文是目前人类海马系统直接皮层连接的一个重要评估研究，但在方法学上，因为采用非侵入性方法，仍会受到许多局限，特别是在定量指标上，两区域间更多的重建流线重建，可能仅仅反应白质神经走向的密度和高讯号，而非特异性的代表两区域的神经轴突数量。另外，在方法学上，不同于神经纤维交叉的重建难题，颞叶皮层区域往其他皮层的连接因为结构特性在很大程度可能会共享一个结构通路，从而在一定程度上重建出不可避免的假阳性神经流线。未来通过功能连接研究进行有效连接的分析，有助于厘清此一限制。
本研究论文的第一作者为华东师范大学心理与认知科学学院黄楚中副教授，通讯作者为英国华威大学计算机科学系Edmund T. Rolls教授。研究的合作单位包括：复旦大学类脑智能科学与技术研究院、中国台湾阳明交通大学神经科学研究所。
论文信息：
Huang,C.,Rolls,E*.,Hsu,C.,Feng,J.,Lin,C.(2021).Share extensive cortical connectivity of the human hippocampal memory system: Beyond the "What" and "Where" dual stream model. Cerebral Cortex. Online published.doi: 10.1093/cercor/bhab113.
图文: 黄楚中